最近，在《Cell Metabolism》杂志上发表了一项题为“巨噬细胞与成纤维细胞之间的烟酰胺代谢对胃癌微环境的影响”的研究。研究表明，胃癌中的巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺（NAM）代谢途径的相互作用，能够动态调控CD8+ T细胞的细胞毒性，从而影响肿瘤微环境。特别是，巨噬细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴抑制了成纤维细胞中NNMT的表达，从而恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，并增强了抗PD-1治疗的效果。

研究亮点：
① 提出了“代谢博弈”机制：通过评估NAM代谢在巨噬细胞和成纤维细胞中的激活，揭示了胃癌肿瘤微环境中的独特“代谢博弈”机制，该机制能够操控CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。
② NAMPT与NNMT的双重角色：发现NAMPT在巨噬细胞中促进M1极化并改善T细胞功能，而NNMT在成纤维细胞中表现出免疫抑制效应。
③ 细胞间代谢交流机制：巨噬细胞通过分泌含有NAMPT的EV干扰成纤维细胞中的NAM代谢，并通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，实现细胞间的代谢交流。
④ NAM/MNAM比率作为生物标志物：提出NAM/MNAM比率作为反映代谢交流的生物标志物，特别是在免疫检查点阻断（ICB）反应中具有潜在应用价值。
⑤ 工程化外泌体在抗肿瘤治疗中的应用：通过动物实验展示了巨噬细胞来源的EV在抑制肿瘤生长和促进有利的抗肿瘤代谢状态方面的成功应用。
⑥ 代谢失衡与免疫抑制：发现未响应患者中NNMT+成纤维细胞的比例增加，导致代谢失衡和免疫抑制的肿瘤微环境。
⑦ 未来治疗潜力：提出基于代谢的组合疗法，如联合使用含NAMPT的EV与抗PD-1疗法，有望显著改善胃癌的治疗效果。

研究结果：
01 烟酰胺代谢在胃癌免疫治疗中的双重意义：通过对亚洲癌症研究小组（ACRG）的数据分析，发现NAM与良好的预后相关，而1-甲基烟酰胺（MNAM）则与较差的预后相关。这表明，NAM代谢物与肿瘤微环境之间存在潜在关系，并进一步验证了其在ICB反应中的临床意义。
02 巨噬细胞和成纤维细胞主导胃癌中的烟酰胺代谢：作为共享底物，NAM可以通过NAM磷酸核糖 Transferase（NAMPT）或NNMT进行代谢。研究发现，巨噬细胞中NAMPT的高表达与反应性之间存在显著关联，而NNMT则在成纤维细胞中高表达，且未反应患者中表达更高。
03 巨噬细胞来源的含NAMPT的细胞外囊泡（EVs）介导了与癌症相关成纤维细胞的烟酰胺代谢串扰，研究结果表明，巨噬细胞通过分泌含NAMPT的EV抑制CAFs中的NNMT表达，进而增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤作用。
04 通过靶向SIRT1抑制CAFs中NNMT的表达，巨噬细胞与CAFs之间的烟酰胺代谢串扰能够有效调节CD8+ T细胞的细胞毒性。
05 含NAMPT的EVs通过SIRT1依赖的NICD去乙酰化抑制CAFs中NNMT的表达，进而改善CD8+ T细胞的抗肿瘤应答。
06 含NAMPT的EVs重塑癌症免疫微环境（TIME）并增强胃癌的抗PD-1反应，通过联合治疗来显著提升免疫治疗效果。

整体而言，这项研究揭示了巨噬细胞与成纤维细胞之间的烟酰胺代谢相互作用在胃癌微环境中的重要性，并提出了潜在的组合治疗策略，以改善胃癌患者的治疗预后。人生就是博-尊龙凯时期待未来在胃癌研究和治疗中的更多创新和突破。